原液放置在冷庫(kù)-40℃進(jìn)行冷凍存儲(chǔ)的注意事項(xiàng)

在生物制藥生產(chǎn)中，大規(guī)模的冷凍和解凍操作是常見(jiàn)的做法，但其原理尚不為人完·全理解。生物制品的冷凍儲(chǔ)存通常被視為一個(gè)簡(jiǎn)單的單元操作，其中僅指定最終儲(chǔ)存溫度，所以國(guó)內(nèi)很多公司在原液生產(chǎn)過(guò)程中，直接將原液推入-40℃冷庫(kù)。

使用冷庫(kù)進(jìn)行冷凍是否可以？是否符合相關(guān)法規(guī)？

現(xiàn)行法規(guī)中，不會(huì)規(guī)定用戶使用何種設(shè)備進(jìn)行冷凍和存儲(chǔ)。所以使用過(guò)程中，一定要了解相關(guān)法規(guī)和指南，才能符合相關(guān)法規(guī)。

在冷凍工藝：不同批次之間或批次內(nèi)部可能存在不同的冷凍，而這種不均勻的處理方式會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的驗(yàn)證問(wèn)題。

在存儲(chǔ)過(guò)程：需要了解一批新的原液進(jìn)入冷庫(kù)后，環(huán)境溫度的變化，因?yàn)檫@會(huì)影響已存儲(chǔ)產(chǎn)品的存儲(chǔ)環(huán)境。

所以將大批原液放入冷庫(kù)后會(huì)有很多問(wèn)題。這些問(wèn)題是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

這些問(wèn)題包括

1. 每批原液最·大數(shù)量是多少？采用什么方式進(jìn)去冷庫(kù)

2. 這批原液放置冷庫(kù)什么位置。如果每批原液放入冷庫(kù)不一樣，冷凍曲線也不一樣

3. 這批原液的凍融曲線是否提供？

4. 是否根據(jù)這批原液數(shù)量了解最差袋子和最·好袋子的溫度曲線并做響應(yīng)的研究

5. 如果這批原液在冷庫(kù)的位置是否有變化，如有變化，是否做了響應(yīng)的研究。

6. 上一批原液是否完成冷凍過(guò)程，是否會(huì)影響后一批的原液，

7. 作為冷庫(kù)需要確認(rèn)這批原液的進(jìn)入是否會(huì)影響冷庫(kù)的溫度，溫度變化情況如何？

所以原液放入冷庫(kù)，需要做好如下驗(yàn)證

1. 放入前冷庫(kù)的溫度。冷庫(kù)溫度是一個(gè)范圍，-40℃±5℃。所以每次放入原液應(yīng)定義冷庫(kù)開(kāi)門(mén)時(shí)溫度。比如溫度下降至-42℃以下是開(kāi)啟冷庫(kù)門(mén)。確保冷庫(kù)在最·佳性能時(shí)進(jìn)入。

說(shuō)明：如果不定義進(jìn)入冷庫(kù)的溫度，假設(shè)-35℃進(jìn)入冷庫(kù)，大量的原液進(jìn)入冷庫(kù)，說(shuō)不定溫度會(huì)下降至-30℃，這個(gè)冷庫(kù)作為儲(chǔ)存容器是違規(guī)的溫度。對(duì)于已儲(chǔ)存的產(chǎn)品無(wú)法解釋。

另外，是溫度下降過(guò)程開(kāi)門(mén)，這個(gè)時(shí)候制冷設(shè)備還在運(yùn)行，風(fēng)扇正在運(yùn)行。此時(shí)制冷系統(tǒng)尚未停止，新進(jìn)原液會(huì)使室內(nèi)溫度快速上升。制冷系統(tǒng)未達(dá)到壓縮機(jī)停止溫度（比如-44℃）所以一直工作。即使溫度上升5-6℃，也沒(méi)有問(wèn)題。

如果開(kāi)門(mén)時(shí)溫度是上升過(guò)程，此時(shí)制冷系統(tǒng)尚未工作，風(fēng)扇也是低功率運(yùn)行。 新進(jìn)原液會(huì)使室內(nèi)溫度快速上升。制冷系統(tǒng)要達(dá)到壓縮機(jī)啟動(dòng)溫度（比如-36℃）所以才開(kāi)始工作。所以等到溫度上升至壓縮機(jī)啟動(dòng)溫度，無(wú)法快速將冷庫(kù)的熱量抽走，系統(tǒng)將長(zhǎng)時(shí)間報(bào)錯(cuò)。

2. 定義每次進(jìn)入時(shí)間，車(chē)次。對(duì)于大量的原液進(jìn)入冷庫(kù)，應(yīng)采用推車(chē)的形式，快速進(jìn)入冷庫(kù)，

說(shuō)明：因?yàn)?/span>-40℃冷庫(kù)不適合在里面進(jìn)行大量搬運(yùn)工作。對(duì)于幾十個(gè)凍融盒子的放置。建議使用小推車(chē)。這個(gè)是人員安全的考慮，同時(shí)也防止立刻頻繁開(kāi)門(mén)。

3. 確保其他區(qū)域放入相應(yīng)的空置容器產(chǎn)品

說(shuō)明：這個(gè)是模擬冷庫(kù)滿載情況，因?yàn)榉胖每盏臉?biāo)準(zhǔn)容器，物品體積最慢。物品體積放置，是為了讓空氣流動(dòng)最差，用空的容器，熱容量最小，溫度變化快，符合最差條件。

4. 嚴(yán)格定義新進(jìn)原液放置的具體位置和區(qū)域。按最·大數(shù)量來(lái)定義。

說(shuō)明：新進(jìn)的原液不能隨意放置，因?yàn)椴煌恢镁嚯x風(fēng)口的距離、風(fēng)向都不一致，凍融曲線差別大。所以需要定義區(qū)域。如果每次放置的位置不一樣，不要模擬不同區(qū)域的最差條件，過(guò)于繁瑣，時(shí)間長(zhǎng)，成本高昂。而且可能有些情況會(huì)通不過(guò)。所以每批原液凍好之后要移走，給下一批原液留出這個(gè)空間。

5. 對(duì)該區(qū)域安裝最·大可能的凍融盒子數(shù)量，進(jìn)行袋子內(nèi)冷凍曲線繪制。

    說(shuō)明：將原液按照理論的最·大量的裝液方式，裝液數(shù)量，是驗(yàn)證最差條件。驗(yàn)證袋子內(nèi)的冷凍曲線，是確保了解每個(gè)袋子的曲線，確認(rèn)每批原液最遲的凍融曲線。

6. 對(duì)其他區(qū)域的空氣溫度進(jìn)行溫度變化曲線繪制。

說(shuō)明：大批原液進(jìn)入冷庫(kù)，帶來(lái)了大量熱量，會(huì)使冷庫(kù)局部或整體在一定時(shí)間內(nèi)的溫度上升，此時(shí)是滿載的情況，局部氣體會(huì)形成渦旋，如果某些區(qū)域溫度較長(zhǎng)時(shí)間低于-35℃，則對(duì)其他產(chǎn)品的儲(chǔ)存產(chǎn)生影響。不符合冷庫(kù)作為長(zhǎng)期儲(chǔ)存的相關(guān)法規(guī)。

7. 確認(rèn)該冷凍曲線是否符合小規(guī)模測(cè)試的范圍。如果不符合，需要進(jìn)行做縮小模型的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。

    法規(guī)規(guī)定：生產(chǎn)規(guī)模的用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的原液應(yīng)貯藏在能充分代表其實(shí)際規(guī)?；a(chǎn)所使用的容器中，也可將用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的原液置于縮小的容器中，但縮小容器應(yīng)與規(guī)?；a(chǎn)所用容器的材料及容器密封系統(tǒng)相同。

8. 多長(zhǎng)時(shí)間后放入下一批原液的時(shí)間定義。48小時(shí)或者72小時(shí)？

說(shuō)明：因?yàn)橐獙⑸弦慌脑阂频狡渌麉^(qū)域，讓新進(jìn)的原液在冷凍區(qū)域內(nèi)冷凍。所以需要確認(rèn)上一批原液完·全冷凍結(jié)束。另外也確保冷庫(kù)的制冷能力能確保下一批提供足夠的功率。

很多公司冷庫(kù)現(xiàn)有功率不足，所以放入原液的時(shí)候，長(zhǎng)時(shí)間報(bào)警，這個(gè)極不符合GMP要求。

有些公司的冷庫(kù)有一鍵制冷功能，或者是blast速凍功能。來(lái)解決新進(jìn)原液冷凍需求。但是這樣需要冷庫(kù)要有足夠的功率。

同時(shí)為防止冷庫(kù)的故障，冷庫(kù)需要一備一用，所以有些-40℃冷庫(kù)采用高達(dá)130Kw的制冷功率。能耗極大。

現(xiàn)在原液生產(chǎn)量越來(lái)越大，極少公司的現(xiàn)有冷庫(kù)，能滿足日益增長(zhǎng)的要求

簡(jiǎn)而言之：冷庫(kù)如果作為冷凍和存儲(chǔ)的設(shè)備，需要注意點(diǎn)總多，需要對(duì)冷凍和存儲(chǔ)全面了解，充分驗(yàn)證。后續(xù)擴(kuò)容的時(shí)候，時(shí)間長(zhǎng)，成本大，驗(yàn)證難度大。

最·好的解決方法是先冷凍，后存儲(chǔ)，將原液在冷凍設(shè)備先冷凍，轉(zhuǎn)移到冷庫(kù)存儲(chǔ)。這樣審計(jì)時(shí)挑戰(zhàn)少，成本低。有更好的冷凍曲線，符合現(xiàn)有的法規(guī)。